庄俊玲教授分享了2022 EHA&ASCO中新诊断MM（NDMM）治疗进展，并明确了微小残留病（MRD）在指导NDMM治疗中的积极意义。MM尚不可治愈，患者诱导治疗后缓解深度与复发时间密切相关，深度缓解有助于改善患者结局。《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》中提及MRD检测需在完全缓解（CR）的基础上进行，当前MRD检测常用二代流式细胞术（NGF）和二代测序（NGS），并以PET-CT作为补充，不同检测手段的检测意义不同。GEM2000、GEM2005MENOS65、GEM2010MAS65三项试验的汇总分析结果1显示，获得MRD阴性患者较获得CR患者具有更优结局。提示MRD阴性状态是NDMM患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益的有效预测指标。获得持续MRD阴性状态的患者具有更好的生存预后，而MRD阴性状态丢失提示可能将发生疾病进展/复发。REMNANT研究2将评估在MRD阴性丢失时启动治疗是否可为患者带来额外生存获益。
高危患者的治疗近年来成为关注热点，MRD阴性能够克服高危细胞遗传学患者的不良生存，伴有lgH重排、伴有TP53突变、伴有1q21扩增和R-ISS分期III期患者预后差，当治疗后达到MRD阴性，生存可能得到改善。基于MRD预后价值，其已被纳入疗效评估标准，并可作为MM临床研究的替代终点之一。
对于适合移植NDMM患者，VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）是常用的一线治疗方案。为了在诱导治疗后获得更好的疗效和更高的MRD阴性率，可考虑加入CD38单抗的四药联合方案。GRIFFIN研究3结果显示，在VRd方案基础上联合达雷妥尤单抗（Dara；D-VRd方案）诱导巩固可提供持续深度缓解。CASSIOPEIA研究4结果显示，与VTd方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）相比，联合Dara的D-VTd方案也能为患者带来更高的持续MRD阴性率（图1）和更长PFS。同样地，GMMG-HD7研究5结果显示，在三药联合基础上联用Isatuximab（Isa）的Isa-VRd方案能够显著提高患者MRD阴性率（图2），且在不同亚组患者中均可观察到MRD获益。此外，Isa联合KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）应用于适合移植NDMM患者的研究也正在进行中。
图1 CASSIOPEIA研究MRD阴性率结果
图2 GMMG-HD7研究MRD阴性率结果
对于不适合移植NDMM患者，建议在临床评估中系统性前瞻性地应用老年评估体系，以更好地指导虚弱患者的治疗。2022年EHA最新公布的MAIA研究6结果显示在Rd（来那度胺+地塞米松）基础上联合Dara（DRd）能让患者更快达到深度缓解（图3），可为虚弱程度不同的患者带来PFS获益。ALCYONE研究7的分析结果显示，DVMP方案（Dara+硼替佐米+美法仑+泼尼松）可为虚弱程度不同的患者带来生存获益。此外，评估Isa-VRd方案在不适合移植NDMM患者中疗效的IMORZ研究8正在开展，Isa-VRd有望成为新的治疗选择。
图3 MAIA研究亚组分析结果
何爱丽教授详尽讲解了2022EHA&ASCO中复发/难治MM（RRMM）的免疫治疗新进展。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等药物的广泛应用显著改善了MM患者生存，但RRMM患者预后仍然较差。CD38单抗为RRMM患者带来了新的希望，ICARIA-MM和IKEMA研究9,10结果显示，以Isa为基础的三药联合方案能够显著延长RRMM患者生存期，且高龄、肾功能不全、1q21+患者中均可从中获益。同时，通过穿戴式给药器给药的Isa皮下注射具有与静脉给药一致的安全性和疗效，给患者提供了极大便利11。POLLUX和CASTOR研究12表明，不论一线治疗后复发时间如何，基于Dara的联合方案均给患者带来PFS获益（图4），且CASTOR研究亚组分析13显示在虚弱患者中DKd方案（Dara+卡非佐米+地塞米松）也显示出良好疗效。以CD38单抗为基础的三药联合方案已被国内外指南一致推荐为RRMM的标准治疗方案（图5）。
图4 POLLUX和CASTOR研究亚组分析结果
图5 NCCN指南、CSCO指南对RRMM的推荐治疗方案
基于DREAMM-2研究14结果，靶向BCMA的抗体偶联药物Belantamab Mafodotin单药已被获批用于既往≥4线治疗的成人RRMM患者。2022 EHA&ASCO年会公布了多项DREAMM系列研究最新数据15-17，初步结果表明Belantamab Mafodotin联合方案在早期复发患者中表现出较好的临床活性。
双特异性抗体为RRMM治疗提供了新思路。MajesTEC-1研究18,19结果显示，无论RRMM患者既往是否接受过抗BCMA治疗，都能从BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab的治疗中获得深度和持久缓解。MonumenTal-1研究20最新结果提示Talquetamab作为靶向GPRC5D/CD3的新型双特异性抗体药物，对既往经多线治疗的RRMM可能有非常良好的治疗前景。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是当前MM治疗的新方向，潜在靶点不断被发现。CARTITUDE系列研究21-23证实了靶向BCMA的CAR-T Cilta-cel治疗RRMM的疗效和安全性。此外，GPRC5D和BCMA/CD19等热门治疗靶点的研究正如火如荼地开展，有望惠及更多患者。
诱导治疗后MRD状态对患者预后具有重要价值，一线治疗后达到CR和MRD阴性的患者可获得深度缓解，有望长期生存。目前MM一线治疗多以三药联合方案为主，Dara和Isa等单抗药物的出现，给MM患者带来了新的治疗选择。多项研究结果均表明，以CD38单抗为基础的联合治疗能显著提高NDMM和RRMM患者的临床疗效和MRD阴性率。除CD38单抗外，还有许多新型药物如双特异性抗体、抗体偶联药物、CAR-T等可供选择，早期临床试验已经显示出非常积极的结果，相信随着研究的深入，将会有更多MM患者从中获益。
庄俊玲 教授
主任医师，博士生导师
北京协和医院血液内科副主任
美国MD Anderson骨髓瘤/淋巴瘤中心访问学者
美国Vanderbilt University 访问学者
Blood等中英文杂志发表论文40余篇。主持国家自然科学基金，北京自然科学基金。首都卫生发展基金等
Travel Award，美国血液学学会 (ASH)，
Young Investigator Award，美国骨病和矿物研究学会(ASBMR)
亚洲骨髓瘤工作组（AMN）委员
中国研究型医院感染性疾病巡证与转化专委会常委，北京围手术期学委会血液专委会副主委，北京血液学会青委副主委
《Leukemia Research》编委，《中华血液学杂志》通讯编委、优秀审稿人，《中华内科学杂志》编委，英文摘要编辑，《协和医学杂志》编委
何爱丽 教授
西安交通大学第二附属医院内科学系主任、血液科主任、主任医师、博士生导师、医学博士
获陕西省第九届青年科技奖
主持国家自然科学基金2项
获陕西省科学技术二等奖3项
国家发明专利1项、发表SCI 收录论文20余篇
任中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员
中国医药教育协会血液专业委员会委员
陕西省抗癌协会副理事
陕西省抗癌协会血液肿瘤分会候任主委
陕西省医学会副秘书长
陕西省临床免疫学学会副主任委员
陕西省血液病学会常委
《西部医学》杂志编委
《浙江大学学报医学版》的审稿专家
参考文献
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审批号：MAT-CN-2218704
声明
1.本材料旨在传递前沿信息，不构成对任何药物或诊疗方案(包括正在开发中的药物)的推荐和宣传。
2.本材料所含信息不应代替任何医疗卫生专业人士提供的医疗建议，具体疾病诊疗请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导
3.Isatuximab尚未在中国大陆地区获批
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